本周是新年第一周，百诺大成对刚刚过去的年全年测序相关的科研论文进行了汇编，我们后续还将推出年NGS高分文章汇编手册。
正文
根据Nature、Science和Cell三大科学界权威数据显示，今年是测序文章的丰收年，不论从技术到应用，涌现出了大量优秀研究成果。下面就对年度发表在Nature杂志主刊上以高通量测序分析为主要研究方法的研究性论文(ArticleandLetter)进行盘点，可以从中看出近年测序技术的应用方向和发展趋势。
从在nature中挑选出来的38篇文章中可以看出，测序应用的主要方向包括动植物基因组的组装（7篇研究性论文）、微生物群体（3篇）、病毒基因组（3篇）、单细胞水平的基因表达（3篇）、其他领域（3篇）以及人类健康尤其是癌症的基因组关联研究（19篇）（图一）。本年发表的基因组组装序列的文章对基因组组装质量提出了更高的要求。特别是玉米和藜麦的基因组序列，在之前已经有文章报道，今年还能够荣登Nature，主要是因为综合使用新的测序方法（单分子测序、BioNano光学图谱、Hi-C）将基因组序列的质量有了显著的提升。今年在CNS以及子刊中发表了大量关于疾病特别是癌症的基因组关联分析论文，发掘了大量的新基因和元件作为诊断和治疗的靶标，这意味着高通量测序技术已经在应用的多个方面，特别是和人类健康相关的领域全面开花。
图1:柱状图显示的遴选论文研究领域
由于全年度的研究内容较多，《Nature》全年汇编将分成两期进行报道，本期将报道年1月到6月份的研究成果：
发表了体质指数的表观基因组范围的关联研究，以及肥胖的不良结果。肥胖是2型糖尿病与相关代谢疾病的一个重要风险因素。作者报告体质指数BMI与血液和脂肪中个位点的DNA甲基化相关。他们发现肥胖可能会影响DNA甲基化，并与2型糖尿病发病风险上升相关。此项研究提供了肥胖影响的生物学途径的新见解，并可以发展预测、预防2型糖尿病以及肥胖的其他不良临床后果的新战略。doi:10./nature
发表了欧洲白蜡树（Fraxinusexcelsior）的首次基因组测序。由于气候变化和全球贸易的影响，欧洲和北美的白蜡树目前正分别受到真菌疾病白蜡树枯梢病和害虫白蜡窄吉丁侵扰的严重威胁。在这一背景下，研究人员使用二代测序平台（Hiseq、Miseq及Roche）完成了首次欧洲白蜡树的基因组序列，并对欧洲各地的37棵欧洲白蜡树进行了重新测序，他们发现了一系列与疾病易感性降低有关的遗传变异，并用这些变异评估了一个刚受到病原体威胁的地区的白蜡树族群。基于转录组标记物，作者预测英国的白蜡树族群对白蜡树枯梢病的易感性将会低于丹麦。doi:10./nature
研究人员报告了对局限性非惰性前列腺癌的基因组分析，这种癌症是早期临床表现阶段的常见疾病状态，风险和治愈率处于中等水平。
他们分析了名患有局限性前列腺癌肿瘤的加拿大病人的肿瘤样品，得到了个全基因组序列和个外显子组序列，分析内容包括拷贝数变化、基因组重排和甲基化。作者重点强调了局限性中危前列腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌间的突变差异。这些发现可能有助临床医生在确诊病人病情之后开发出有效的个人化靶向疗法。doi:10./nature
ThomasMock等人报道冷耐冷硅藻的高质量基因组序列。硅藻是南冰洋的主要次级生产者，它通过成为海冰的一部分而在零度以下的温度下茁壮成长。当冰在夏天融化时，这种浮游植物释放回到海洋中但人们一直不了解它们是如何适应光照和温度条件如此极端的环境的。文章通过Pacbio和Sanger测序获得了圆柱拟脆杆藻(Fragilariopsiscylindrus)的基因组序列，并与温带海洋中的硅藻进行比较基因组学分析，发现了高度分化的等位基因，在不同环境条件下会有不同的表达，其差异化表达可能与这种硅藻在南冰洋的环境适应性相关。doi:10./nature
2月，卷
发表了与人类身高相关的低频基因突变。身高是受遗传因素高度影响的一种性状。过去的研究已经发现，近个常见的遗传变异影响着我们的身高。但是每一个基因突变的影响都很细小，通常仅为1毫米或者更少。国际人类性状遗传研究协会（GIANT）招募了,名成年人，对他们的基因组信息进行了深入分析，找到了83个与身高有关联、罕见的遗传突变。这些遗传变异中，有的对身高的影响程度能够达到2厘米，是常见遗传变异对身高影响程度的10倍！他们的研究带来了有关人类身高的基因组结构的见解，有助于我们解析人类发育的分子机理，从而获得预防、治疗常见疾病的新线索。doi:10./nature
发表了高质量的藜麦(Chenopodiumquinoa)基因组序列。藜麦是一直能够在许多不同极端环境生长的高营养作物作物，被认为是重要的可改善世界粮食安全的作物。作者通过将单分子实时测序技术结合光学图谱、染色体互作和遗传图谱技术获得了藜麦异源四倍体的高质量、染色体水平的参考基因组。还测序了其它二倍体和四倍体藜属于物种的基因组，来理解藜麦的遗传多样性和亚基因组的演化过程。还发现了调控皂素生物合成的转录因子，这些信息可以用于遗传改良。doi:10./nature
3月，卷
发表胰腺内分泌肿瘤的基因组学研究。胰腺内分泌肿瘤是第二常见的胰腺上皮性肿瘤。研究人员对多个原发散发性胰腺神经内分泌肿瘤进行全基因组测序，并分析它们的突变标记。这类肿瘤可能是恶性的，也可能是良性的，具有可变的临床进展模式。基于它们的基因组序列，以及其他的肿瘤基因组谱，研究者们估计大约17%的胰腺神经内分泌肿瘤患者携带有癌症相关基因的生殖系突变。这项研究最引人瞩目的发现是，这些癌症具有比预期更大的遗传基因缺陷，这可能促进了它们的发展。doi:10./nature
发表肿瘤细胞中染色体外DNA(ecDNA)促进肿瘤进化和异质性研究。研究人员分析了17种不同的癌细胞，研究了它们ecDNA。他们发现ecDNA是一半左右肿瘤的关键特征，它可以编码多种促进肿瘤发生发展的基因。此外，他们还发现ecDNA在肿瘤细胞发生、产生多样性及耐药性过程中发挥的作用远远大于位于染色体中的相同基因发挥的作用。这可能是产生肿瘤异质性并导致晚期肿瘤难以治疗的关键原因，这可能是产生肿瘤异质性并导致晚期肿瘤难以治疗的关键原因。doi:10./nature
发表长链非编码RNA目录。FANTOM研究人员编制了一个人类长链非编码RNA(lncRNA)基因及其表达谱数目录，样本来自人类初代细胞、组织和细胞系。使用对多个数据集的联合分析结果，识别出了27,个准确的lncRNA基因以及19,个可能的功能lncRNA位点。doi:10./nature
发表宫颈癌的基因组和分子基础研究。宫颈癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。癌症基因组图谱研究网络（CancerGenomeAtlasResearchNetwork）的研究人员分析了例原发性宫颈癌的基因组和蛋白质组等特征，发现了新的体细胞基因组突变、拷贝数改变和结构重排，并确认了以前报告过的变异。让人意外的是，在部分肿瘤中没有发现感染人类乳头状瘤病毒（HPV）的证据。分析肿瘤分子学改变的同时，研究者发现近3/4的宫颈癌有PI3K/MAPK和TGF-β信号通路的一个或两个基因组改变，这些改变有可能成为治疗靶点。doi:10./nature
发表早期胚胎体细胞的突变研究。发生于胚胎早期的体细胞突变会复制到成人体细胞中，可能导致多种疾病或异常。研究人员运用全基因组测序，对位成人正常血液细胞进行测序，以推测胚胎形成早期可能就已发生的嵌合点突变。鉴定出个早期胚胎突变并对其进行分析，为早期人类胚胎发生的体细胞突变率、突变过程及突变发展提供见解。doi:10./nature
4月卷
发表棘冠海星(COTS)基因组指导对珊瑚礁有害生物防治的研究论文。棘冠海星（繁殖力很强，是印度洋内造礁珊瑚的捕食者。其种群爆发造成珊瑚覆盖率大幅减少。研究人员对澳大利亚大堡礁和日本冲绳的COTS进行全基因组测序、组装、注释等分析。发现其释放的蛋白可使静止的海星变得高度活跃，其中包括大量信号因子和水解酶，以及快速进化的海星特异性的室管膜相关蛋白，该研究对COTS的生物防控提供了启发。doi:10./nature
发表用线粒体基因组研究古人类学的研究。澳大利亚和新几内亚大约在50,年前就开始有人定居。研究人员通过分析澳大利亚土著的线粒体基因组发现，在欧洲人定居的49,-45,年前，当地土著沿着东西海岸通过单一、快速的迁移到达了澳大利亚南部。在这种大陆范围内人类定居中他们发展并保存了强大的区域特征。doi:10./nature
发表大麦(HordeumvulgareL.)高质量参考基因组。大麦是世界范围内最重要的粮食作物之一。相比于小麦，具有更强的适应性和抗胁迫性能。4.79Gb的大麦基因组所呈现高度复杂性和高重复性（80%）一直限制着其高水平的有序组装。本期德国莱布尼兹植物遗传研究所等单位的研究人员报告了大麦参考基因组的测序和组装。作者将BAC、Bionano、遗传图谱和Hi-C技术结合将大麦的线性基因组序列重构至三维结构水平，成功跨越了着丝粒重复区域，是对小麦族基因组中心体周围区域的首次全面、完全有序的组装。作者还通过基因家族分析揭示出家系特异的基因复制事件与种子发育的营养运输和糖类代谢相关，通过检测序列变异对大麦进行了基因分型，并挖掘出大麦中容易受遗传侵入的热点区域，凸显了这一序列对谷类基因组学和育种项目的实用潜力。doi:10./nature
5月卷
报道了黑色素瘤亚型的全基因组格局。黑色素瘤是欧洲人群中的常见癌症。研究人员报道了皮肤，肢端和粘膜的黑色素瘤亚型细胞全基因组测序结果。皮肤黑色素瘤细胞中，编码和非编码序列都含有大量由紫外线照射导致的突变；而肢端和粘膜的黑色素瘤细胞的主要突变是基因结构改变和未知来源的突变。该结果显示了不同肿瘤亚型中多样的致癌过程，有些与太阳辐射无关，且将致病的可能性扩展至非编码基因。doi:10./nature
发表封面文章，利用液体活检检测肺癌初期演变。肺癌难以治愈，是全球范围内主要的癌症致死原因，找出方法来判断患者是否可能复发或许有助于优化治疗决策。英国研究人员在TRACERx肺癌临床试验研究中，前瞻性地监测了位转移性非小细胞肺癌患者从确诊到复发和死亡的演变过程，他们使用定制的测序面板分析了在术前和术后进行的多次液体活检。发现检测循环肿瘤DNA(ctDNA)可以预测治疗结果，在某些情况下还可以比传统临床方法更早地发现复发情况（提前约70天）。因此，分析液体活检可能有助于增强识别有可能从术后化疗中受益的患者，并能跟踪复发期间不同癌症克隆和亚克隆的演变，帮助改进癌症监测。doi:10./nature
6月卷
发表一个高质量的向日葵参考基因组。向日葵是一种全球性的油料作物。由于能在包括干旱在内的各种环境条件下保持稳定的产量，向日葵显示出了适应气候变化的特征。然而直到最近，研究者都难以完成向日葵基因组的组装，因为它主要是由高度相似的相关序列组成的。法国研究人员利用纯三代数据组装出向日葵的基因组，并进行了比较和全基因组分析，为一类开花植物——菊类植物的演化史带来了启示。还重新测序了80个驯化品系，并开展全基因组关联分析，找到了新的候选基因，并重构了花期和油脂代谢这两大育种性状的遗传网络，并发现花期网络是由最近的全基因组倍增塑造的。这些发现为育种、生态和演化带来了实用价值。doi:10./nature
同时发表三篇论文揭示大量全新的寨卡病毒（ZIKV）基因组测序结果，深化了人们对寨卡病毒的流行病学的认识。一篇研究人员利用数百个来自临床和埃及伊蚊寨卡病毒样本的测序结果，追踪了年寨卡病毒爆发的起源和传播情况。这些最新测序的基因组也有助于更广泛区分本地传播和输入性感染，同时在某些地区，可以将蚊媒作为目标进行寨卡病毒的防控工作。第二篇研究结果用MinOIN实时分析了巴西寨卡病毒基因组，发现在大多数地区，寨卡病毒似乎在首例本地病例报道几个月前就已经开始传播。另外一篇文章检测到个突变，研究小组缩小了在寨卡分离株中相对较高频率的潜在适应性突变，并探讨了病毒进化对可用诊断目标的潜在影响。doi:10./nature;doi:10./nature;doi:10./nature
发表利用单分子测序技术获得的玉米B73新的更详细的基因组图谱。玉米是重要的模式植物，早在9年就发表了玉米自交系B73的基因组序列，但当时使用的测序技术并不完备，无法解决玉米基因组中大量的重复序列，错过了基因间的大量区域，也无法准确捕捉到诸多细节。此次研究使用最新单分子实时测序和高分辨率光学制图技术，通过解读长测序，构建了新的、更详细的B73基因组图谱。新技术让研究人员能对玉米基因间区域进行详细的观察，从而了解这些基因是如何受调控的。而新的基因组图谱也显示出前所未有的细节，让研究人员对玉米基因表达的变异性有了更深刻的认识。doi:10./nature
小结：
从年发表的高分论文科研明显看出未来有关人类健康、癌症诊断和治疗仍然是科研和应用领域的重中之重。小编选取的这些文章是以测序技术为主要研究方法，其实很多的研究热点论文没有包括在内，包括基因编辑CRISPR/Cas9、个性化癌症疫苗、CaR-T治疗、m6A甲基化、非编码RNA功能的文章以及很多研究分子机理的基础性文章或多或少都会应用到测序技术，说明测序技术已经类似PCR技术、质谱技术等作为主流技术渗入到了生命研究领域的每个角落。同样本年在Top杂志上也发表了很多测序新技术，包括Hi-C技术解析染色体立体构象、单分子测序技术的综合运用、DNA折纸技术的出现等等，会在以后的文章中进一步梳理，感兴趣的老师可
本文编辑：佚名
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